מגזין

לצנתר או לא לצנתר, זו השאלה

שורת קרדיולוגים ומצנתרים ישראלים מגיבים לממצאי המחקר שפורסם החודש ב"לנסט", ומביעים ספק במסקנה העיקרית של המחקר, לפיה צנתור והשארת תומכן אינם יעילים יותר מטיפול תרופתי בתעוקת חזה יציבה

כאבים בחזה, תעוקת חזה (צילום: אילוסטרציה)

לפני שלושה שבועות פירסם ה"ניו יורק טיימס" בעמודו הראשון ובהבלטה רבה ידיעה נרחבת על ממצאי מחקר שעליו דיווח כתב העת The Lancet, בו נטען כי השתלת תומכן באמצעות צנתור אינה מועילה בטיפול בתעוקת חזה יציבה. הכותרת שניתנה לדיווח בעיתון היתה: "לא ייאמן: הסטנטים נכשלו בהקלה מתעוקת חזה".

ממצאי המחקר דווחו בהרחבה בכלי תקשורת ברחבי העולם. "סטנטים עלולים להיות חסרי תועלת", נכתב באתר רשת CNBC; "מחקר העלה שאין ראיות ליעילות הסטנטים", נכתב ב-Irish Times; רשת CBC הקנדית כתבה "לצנתר או לא לצנתר? זו השאלה בנוגע לתעוקת חזה". כלי תקשורת אחרים, כמו ה"האפינגטון פוסט", כתבו כי "ניסוי בהשתלת סטנט חשף את עוצמתו של אפקט הפלסבו".

הרופא ג'יימס המבלין פירסם כתבה נרחבת על המחקר ומשמעותו במגזין The Atlantic בכתבה הובאו דעותיהם של כמה קרדיולוגים אמריקנים על ממצאי המחקר ב-The Lancet. אחדים תמכו בממצאי המחקר, על סמך ניסיונם, אחרים מתחו עליו ביקורת והדגישו כי מדובר ב"מחקר שנוי במחלוקת".

ד"ר אריק טופול, מנהל מכון "סקריפס" למדע תרגומי (Translational Science ) מיהר "לצייץ" בטוויטר, דקות אחדות לאחר הפרסום ב"ניו יורק טיימס": "צחקתי כאשר ראיתי את המלה הראשונה בכותרת: "לא ייאמן"... – נכון, לא ייאמן שמחקר כזה בכלל פורסם". הוא מתח ביקורת קשה על מאמר הדעה שליווה את הדיווח ב"לנסט" עליו חתמו ד"ר ג'ון מנדרולה, מומחה לצנתורים קרדיאליים ואלקטרופיזיולוג מלואיוויל, קנטקי, וד"ר ג'ון בראון מבית הספר לרפואה באוניברסיטת וואשינגטון, שבו נכתב באופן חד משמעי: "כל ההנחיות הקרדיולוגיות צריכות עתה לעבור רביזיה".

"במחקר הזה", התבטא ד"ר טופול, "יש 'הרבה מאד יבלות'. אינני בא להגן על PCI בחולים יציבים. יש כאן שימוש-יתר. כיום אינני מצנתר אבל שנים רבות עשיתי זאת וראיתי חולים רבים שציינו הקלה בתעוקת החזה שלהם בעקבות ה-PCI. המחקר הזה לא עקבי בכל הנוגע לניסיון הקליני, אבל אני מודאג במיוחד מהתכנון הפגום שלו ומההסתמכות על ניסוי כל-כך זעיר – רק עם 200 אנשים".

עוד טען ד"ר טופול כי ההמטולוגיה מההיבט של ניסוי קליני שעליו התבססו מסקנות המחקר הייתה "מאד דלה". לדבריו, אילו היו מבססים אותו על 1000-600 אנשים, "ייתכן שהתמונה הייתה שונה".

ד"ר מנדרולה טוען בעצמו שאמנם יש 'חורים' במחקר, אבל הנושא שהוצף בו חשוב ולכן הוא אמור לשמש השראה למחקרים שיאשרו או ישללו את הממצאים. "אישוש הוא המפתח לכל", הוסיף.

"במחקר", הוסיף, "נטלו חלק רק אנשים עם רמות נמוכות של תעוקת חזה ושהיו מילא בסיכון נמוך. פירוש הדבר שלא ניתן לעשות הכללה מהמסקנות לגביהם – כשמדובר בקבוצות חולים שמצויים בסיכון גבוה".

בשבוע שעבר פירסם פרופ' רן קורונובסקי, שנבחר באחרונה לנשיא האיגוד הקרדיולוגי בישראל, מנהל המערך הקרדיולוגי במרכז הרפואי רבין-בילינסון, מאמר ב"הארץ" תחת הכותרת: "יש לפקפק במחקר שלפיו הטיפול הנפוץ לכאבי חזה – החדרת סטנט – איננו יעיל". פרופ' קורונבוסקי מנה במאמר את כל מגרעותיו, וקבע: "רצוי שלא להיאחז במסקנות המחקר הזה". היום פורסם ב"דוקטורס אונלי" גם מאמר דעה של הקרדיולוג פרופ' מיכאל שכטר בנושא.

"דוקטורס אונלי" פנה לקרדיולוגים ישראלים המתמחים בצנתורי לב וביקש את חוות דעתם על ממצאי המחקר. כל הרופאים הביעו בצורה זאת או אחרת הסתייגויות, ומונים כמה מהכשלים שיש בו. הנה מה שכתבו לנו:

פרופ' עמית שגב, מנהל המערך הקרדיולוגי במרכז הרפואי "שיבא" בתל השומר

"מחקר ORBITA שהתפרסם באחרונה בעיתון LANCET מצטרף למספר קטן של מחקרים נוספים הבודקים, באופן שגוי ומטעה, את הגישה הפולשנית (PCI) – הכנסת צנתר בשיטה המילעורית - לעומת הגישה השמרנית (תרופות) בחולים עם תעוקת חזה יציבה, והיצרות משמעותית בעורק כלילי.

פרופ' עמית שגב (צילום: "שיבא")

"מחקר קודם בשם, COURAGE שנערך לפני למעלה מעשור (ועליו דווח בשעתו ב-NEJM) גם הוא נכשל בהוכחת יעילות PCI לעומת הטיפול השמרני. אולם, כאשר בדקו את התוצאות בתת קבוצה, עם הוכחה במיפוי של איסכמיה משמעותית - הייתה עדיפות ברורה ל-PCI. לכן, יש להיזהר באינטרפרטציה של ממצאי מחקר ה-OTBITA וזאת מהטעמים הבאים:

  • "יש לזכור כי לא כל החולים עם היצרות כלילית משמעותית, נכללו במחקר האחרון - אלא רק אלו שנבחרו במיוחד על ידי החוקרים כ'מתאימים' גם לגישה שמרנית. משתמע מכך - כי חולים עם היצרויות קריטיות, מאד תסמיניים, עם הוכחה ברורה של איסכמיה נרחבת, לא עברו רנדומיזציה למחקר. כמה חולים בארץ ובעולם אתם מכירים שיסכימו להיכלל בזרוע השמרנית, בפרט עם היצרות של מעל 90% ב- LAD פרוקסימלי - ובכל מיקום אנטומי אחר?"
  • "רק חלק קטן מהחולים (כרבע) עבר הערכה על ידי FFR. אין נתונים במחקר שפורסם לגבי מידת האיסכמיה שנתגלתה בבדיקות הבלתי פולשניות, שקדמו לפרוצדורת השתלת הסטנט. אין גם מידע לגבי חומרת התעוקה"
  • "אין בדו"ח המחקר התייחסות למראה המורפולוגי של הרובד הטרשתי - נתונים שנראים לנו באנגיוגרפיה כרבדים לא יציבים, מועדים לפורענות".

"אני סבור שהמחקר הזה לא ישנה את הקווים המנחים שאליהם יש להיצמד ועל ידי כך להימנע מ-PCI מיותרים. חולים סימפטומטיים עם פגיעה (לזיה) כלילית מעל 70% ודוקומנטציה של איסכמיה - אם על ידי מיפוי לב או אקו במאמץ, או על ידי FFR - עדיין צריכים להיות מטופלים ב-PCI ובמניעה משנית אגרסיבית".

פרופ' חיים דננברג, מנהל היחידה לצנתורי לב במרכז הרפואי "הדסה":

"המחקר פורסם  בכנס המצנתרים TCT בארה"ב ומקביל ב-LANCET. נטען בו שצנתור והשתלת תומכן בחולים הסובלים מתעוקת חזה, אינם יעילים יותר מטיפול תרופתי לצורך הפחתת תעוקת החזה. אולם בטרם הסקת מסקנות לגבי הטיפול העתידי בחולים עם תעוקה – יש לדעתי ללמוד ולנתח היטב את פרטי המחקר.

"200 מטופלים מחמישה בתי חולים בבריטניה, הסובלים מתעוקה יציבה ומטופלים תרופתית היטב (על-פי ההנחיות הקיימות) עברו צנתור ובו נצפתה היצרות בעורק כלילי בודד. אוכלוסיית המחקר חולקה לשתי קבוצות:  באחת נפתחה ההיצרות והושתל תומכן ובשנייה לא בוצעה כל התערבות. המטופלים והרופאים המטפלים לא היו מודעים לטיפול שקיבלו (זה אופייו של מחקר רנדומלי כפול-סמויות). לאחר מעקב בן שישה שבועות לא נצפה הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות בדרגת המאמץ ומשך הזמן עד להופעת תעוקה או בחומרת התעוקה - וזאת על-פי שאלון שמילאו הנבדקים.

פרופ' חיים דננברג (צילום: פרטי)

"אני מלא הערכה לחוקרים על ביצוע מחקר מדוקדק וקפדני ועל ההעזה שלא לבצע את הטיפול המקובל בחולים עם היצרות כלילית  - קרי, לפתוח את ההיצרות ולהשתיל תומכן – אלא להותיר את ההיצרות ולטפל בתרופות בלבד.

"אלא, שלצד ההערכה, אין במחקר הזה כדי לשנות את מדיניות הטיפול שבה נקטתי עד כה. וזאת, בשל הסיבות הבאות: התעוקה ממנה סבלו הנבדקים הייתה יציבה ובדרגה נמוכה ויכולת המאמץ על-פי הזמן (במבחן אמץ) עד להופעת תעוקה היה כתשע דקות – כלומר יכולת טובה מאד כשמדובר באוכלוסייה בגיל הנבדקים. בדרגת תעוקה כזו ועם יכולת מאמץ טובה, קשה להראות שינוי משמעותי מערכי הבסיס.

"למרות זאת, בקבוצה שעברה השתלת תומכן היה השינוי מערכי הבסיס משמעותי, בעוד שבקבוצת הביקורת לא. אולם, הפער בין שתי הקבוצות בתום ששה שבועות לא היה משמעותי מבחינה סטטיסטית.

"גם הערכת כמות שריר הלב הסובלת מאיסכמיה , על-פי בדיקת אקו במאמץ הייתה קטנה יותר משמעותית בקבוצת הטיפול המילעורי. ששה שבועות הוא פרק זמן  קצר מדי לשם מעקב ואין בו כדי לקבוע מסמרות ליעילות הטיפול לטווח הארוך. ועדיין בקבוצה שטופלה באורח שמרני נדרשו ארבעה מטופלים לעבור אנגיופלסטיה כבר בתקופה הקצרה הזו.

"קבוצת הביקורת טופלה בתרופות נוגדות תעוקה שאינן חפות מתופעות לוואי. לטעמי, עדיף לשפר את זילוח הדם וכך להפחית תעוקה על פני מתן תרופות שאינן חיוניות, דוגמת ניטרטים, לאורך זמן.

"ואמנם, המחקר זכה לפרסום רב ולכותרות בתקשורת ההמונית ברוח "הטיפול בתומכנים אינו יעיל בחולי לב". כותרות אלה עושות עוול לטיפול שהוא יעיל מאין כמוהו,  מפחית תמותה ותחלואה אצל הסובלים מתסמונת כלילית חריפה. נעשה גם עוול למטפלים – הקרדיולוגים ההתערבותיים – העושים ימים כלילות בטיפול ובצנתור חולי לב.

"הקורא שאיננו בקיא בדקדוקי המחקר עלול להתרשם שהטיפול בתומכנים אכן איננו יעיל גם בהתוויות האחרות ולכן כדאי להימנע מהטיפול ולא להיפגע.

"לסיכום, אני אמשיך ללמוד ולהתעדכן, אך בעת הזו גם לאחר דו"ח מחקר ה ORBITA, לא אשנה את מדיניות הטיפול שלי בסובלים מתעוקה משמעותית בשל נגע כלילי הניתן לפתיחה.  יחד עם אפשרויות הטיפול שיוצגו למטופל יופעל שיקול דעת בכל מקרה לגופו. אלא שההמלצה במרבית המקרים תהא לבצע אנגיופלסטיה והשתלת תומכן נושא תרופה. ניתן לומר אפוא שמדובר במחקר מעניין אך כזה שלא ישנה את מדיניות הטיפול בחולי הלב".

פרופ' אריאל רוגין, מנהל היחידה לקרדיולוגיה פולשנית במרכז הרפואי "רמב"ם" בחיפה:

"למרות שמדובר בממצא שכיח מאוד – לקח לעורכי המחקר שעליו דווח ב"לנסט" יותר מ-3 שנים כדי לגייס אליו רק 200 מטופלים. זה אומר דרשני.

"הממצאים בצנתור היו ידועים לחוקרים הרופאים. המטופלים היו במצב יציב מאוד. אז מי נכלל במחקר? רק מועמדים שהרופאים חשבו כי ניתן יהיה גם שלא לטפל בהם – כלומר החולים הקלים יותר והפחות מורכבים.

פרופ' אריאל רוגין (צילום: פרטי)

"אם הרופא חשב שחשוב לצנתר ולטפל כך בחולה – הוא לא היה מכליל אותו במחקר הזה. במילים אחרות: אוכלוסיית המחקר כללה חולים עם אנטומיה ידועה, ואשר הרופא האחראי למחקר חשב כי זה יהיה אתי שלא לטפל בו.

"ואכן, מדובר בקבוצת חולים שבעזרת טיפול תרופתי הרגישו בטוב - והיו כמעט ללא תסמינים. הם היו מסוגלים לבצע מאמץ (במבחן מאמץ עלך מסוע) של מעל 9 דקות, אשר נחשב למאמץ טוב מאוד.

"החולים שנבחרו למחקר נמצאו במשך כ-6 שבועות תחת טיפול מיטבי. חלק מהם נשר ולא נכללו במחקר היות שהיו ללא כל תסמינים. הנותרים חולקו לשתי קבוצות: מחציתם טופלו עם תומכן ומחציתם חשבו כי טופלו בו. בזמן הצנתור המטופל היה עם אוזניות, ולא היה מודע לטיפול שאותו קיבל. הרופא שביצע את בדיקת המאמץ גם לא ידע באיזה קבוצה נמצא המטופל.

"במעקב שנעשה לאחר 6 שבועות, לא נמצאו הבדלים, כאשר המטופלים נשאלו לגבי המועקה. קבוצת המטופלים הצליחה לבצע מאמץ גופני במשך 28 שניות יותר, לעמת הזמן בנקודת ההתחלה של המחקר - ואילו קבוצת הבקרה במשך 11 שניות יותר. הבדל זה איננו הבדל סטטיסטי, אך ייתכן שהוא נובע ממשך מבחן המאמץ הארוך (המעיד על חוסר תסמינים, כך שמדובר בחולים יציבים מאוד) ולכן ההבדל לא הגיע למשמעות סטטיסטית.

"לסיכום: מדובר במחקר קטן מאוד שנעשה בחולים נבחרים ושהופסק לאחר 6 שבועות. לא ידוע מה קורה, בטווח זמן ארוך יותר. מדובר בחולים יציבים מאוד, עם מחלה שנתגלתה בעורק אחד בלבד – חולים אלו אינם מייצגים את רוב החולים שלנו, בישראל או בעולם.

"ממחקר מסוג זה לא ניתן להסיק דבר על מקום הסטנט בחולה היציב, פרט לכך כי יש מקום חשוב לטיפול התרופתי - ותפקיד חשוב לאמונה הפנימית, בריפוי, הידועה כאפקט פלסבו".

ד"ר עזרי רוזנבאום, מנהל מחלקת צנתורי הלב במרכז הרפואי "מאיר" בכפר סבא

  • קריטריון אי ההכללה של החולים שנבחרו למחקר היו נרחבים. החוקרים הותירו במחקרם מטופלים שאינם מייצגים את האוכלוסייה המצונתרת בישראל, שבה רוב המצונתרים הם עם תעוקת חזה לא יציבה, עם היצרויות ביותר מכלי דם אחד, עם הסתיידויות בכלי הדם - ומחלות אחרות. כך שקבוצת המחקר שנבחרה, מייצגת באופן חלקי ביותר את אוכלוסיית המצונתרים בישראל וכל מצונתר צריך לשאול את עצמו אם תוצאות המחקר הזה יכולות לייצג את מצבו הרפואי, או שעקב קריטריוני אי-ההכללה אינו מיוצג בעבודה זאת.
  • עם זאת, באוכלוסייה שאותה קבוצת המחקר מייצגת, יש בכל זאת מה ללמוד מהתוצאות: יש מטופלים שבהם אין תועלת בהרחבת ההיצרות לעומת השארת המצב כמו שהוא בליווי טיפול תרופתי ומעקב רפואי צמוד.

    ד"ר עזרי רוזנבאום (צילום: פרטי)

  • כל מצונתר שכן עונה לקריטריונים, צריך לשאול את עצמו אם הוא מעדיף לקבל טיפול תרופתי ולהישאר עם ההיצרות, או לעבור הרחבה, עם פתיחה מלאה של ההיצרות - והשארת הסטנט.
  • החיסרון שיש בלהשאיר חולה עם ההיצרות כפי שהיא: המחלה הטרשתית חסימתית נוטה להתקדם עם הזמן והחמרת ההיצרות עלולה לשנות את המצב לרעה. אלא שמחקר הזה היה מעקב קצר טווח בלבד – ששה שבועות - עם קשר צמוד ביותר עם הצוות הרפואי
  • השאלה מה קורה לאלו שטופלו בהמשך לא מתוארת בדו"ח המחקר. רוב המצונתרים בארץ מעוניינים בפתרון למצב המחלה שלהם שנמשך שנים - ולא שבועות"

ד"ר ירון אלמגור, מנהל היחידה לקרדיולוגיה התערבותית במרכז הרפואי "שערי צדק" בירושלים:

"המחקר שהתפרסם ב-The Lancet ראוי להתייחסות במספר נקודות: בעיקרון צריך לדעת שאין מחקר דומה למשנהו - ואנחנו עדים חדשות לבקרים למחקרים סותרים גם בנושא הסטנטים, כפי שכבר פורסם בעבר

"בכל המחקרים ההשואתיים הגדולים, יש התייחסות למה שמכונה הנקודות קשות (Hard Points) שעיקרם א. אוטמים חוזרים; ב. אשפוזים חוזרים על רקע לבבי; ג. מוות.

ד"ר ירון אלמגור (צילום: פרטי)

"בנקודות אלו יש יתרון סטטיסטי מובהק לטווח ארוך בחולים הזקוקים להשתלת סטנטים בהשוואה לקבוצות האחרות שבתוכם גם טיפול תרופתי.

"בכל מחקר יש אפקט פלצבו מסוים, לפחות בהתחלה ומעקב אחרי החולים שנעשה בהמשך. לכן עקב זה הוא ארוך טווח ולא קצר לכמה שבועות כפי שפורסם במחקר הנ״ל.

"בנוסף: מחקרים שנעשו בהיקפים גדולים הוכיחו את יעילות הסטנטים. השתתפו בהם אלפי חולים. לכן המובהקות הסטטיסטית הייתה גדולה בהרבה מאשר במחקר שנעשה באוכלוסיית חולים קטנה יחסית.

"חשוב לציין כי במחקר הזה, בשתי הזרועות, נשארו חולים לא מעטים עם תעוקת חזה - וכפי שציינתי זמן המעקב הקצר עשוי להיות גורם מטעה.

"לסיכום: אין ספק כי כל מחקר מוסיף לידע שלנו לגבי הטיפול והצלחתו בקבוצות שונות של חולים עם תסמינים שונים ולכן יש להתייחס הן בפתיחות, אבל בזהירות רבה לגבי התוצאות.

"יחד עם זאת, מניסיוננו העשיר - ובהיותנו בישראל בקדמת הבמה הן במחקר והן בפיתוח - אני מאמין שהשימוש המושכל בחולים שונים הצעיד את רמת רפואת הלב בארץ קדימה לטובת הטיפול הנכון בחולים רבים" .

נושאים קשורים:  מגזין,  צנתור,  תומכן,  סטנט,  תעוקת חזה,  מחלות לב,  The Lancet
תגובות